Rządy Zygmunta I Starego to czas bardzo burzliwy. Monarcha musiał dokończyć wojnę z Moskwą najpierw w 1508 roku, a następnie znów stanąć w wojenne szranki w latach 1512–1514. Litwa utraciła w tej wojnie Smoleńszczyznę, ale od większych i dalszych strat uchroniło ją wielkie zwycięstwo kniazia Konstantego Ostrogskiego pod Orszą (1514), przez wielu historyków porównywane do zwycięstwa pod Grunwaldem.

Już rok później król uczestniczył wraz z kanclerzem Krzysztofem Szydłowieckim w wielkim zjeździe monarchów w Wiedniu. Zawarte tam układy miały nie tylko związać na lata Jagiellonów sojuszem z Habsburgami, ale dać też wolną rękę Zygmuntowi I w rozprawieniu się ostatecznie z Zakonem Krzyżackim. Jego ostatni mistrz Albrecht Hohenzollern, pomimo że siostrzeniec polskiego króla, czynił wszystko co tylko mógł, by zerwać zależność od Polski, ale także by skonstruować sojusz przeciw niej. Ostatnia wojna z Zakonem z lat 1519–1521 potwierdziła jednak przewagę państwa polsko-litewskiego. Złamany wielki mistrz, wobec postępującej degeneracji wewnętrznej kraju, zdecydował się na dramatyczny krok sekularyzacji całości państwa i przejścia wraz z wszystkimi poddanymi na luteranizm. Teraz jako książę pruski, luteranin, stał się wrogiem zarówno dla papieża, jak i cesarza, a jedynym sojusznikiem mógł być tylko król Polski. Efektem stał się traktat krakowski w 1525 roku, a jego emanacją hołd na rynku starego miasta w Krakowie. Ten akt „hołdu pruskiego” to moment największego triumfu Jagiellonów nad państwem zbudowanym przez Zakon Krzyżacki, który marzył o podboju całej Litwy i Polski.

Zygmunt I Stary nie dążył w toku swojego panowania do radykalnych rozwiązań, starał się ich unikać. Często zwykło się o tym władcy mówić „król do jutra”, bo właśnie takie spokojne podejmowanie decyzji miało go charakteryzować. To dlatego nie dał się wciągnąć do kolejnej ligi antytureckiej, a jednocześnie okazał się pierwszym chrześcijańskim władcą, który zawarł pokój wieczysty z sułtanem w 1533 roku, pomimo oburzenia papiestwa. Nie wahał się jednak wysłać wojsk na wojnę, jeśli ktoś naruszył granice jego państwa, jak hospodar mołdawski Piotr Raresz w 1531 roku. Wyprawa hetmana Jana Tarnowskiego, zakończona wspaniałym zwycięstwem pod Obertynem, nie tylko powstrzymała takie najazdy, ale również potwierdziła siłę i zdecydowanie samego władcy. Mołdawia została spustoszona przez wojska polskie, a jednocześnie odzyskano pełną kontrolę nad Podolem i Pokuciem.

Przez całe panowanie najważniejszym doradcą króla była jego druga małżonka, pierwsza Włoszka na tronie w Polsce — Bona z rodu Sforzów. Po śmierci pierwszej żony, Barbary z Zapolyów, młody król ożenił się ponownie. Królowa dała mu syna, Zygmunta II Augusta, a także okazała się być osobą niezwykle energiczną, z wielką ochotą uczestnicząc w życiu politycznym państwa. Budziło to opór i niezadowolenie szlachty, zwłaszcza że królowa, a wraz z nią i Zygmunt I Stary dążyli wbrew polskiej tradycji do koronacji swojego syna jeszcze za swojego życia. Ta koronacja vivente rege, wymuszona przez monarchę na szlachcie w 1530 roku, doprowadziła z czasem do potężnego kryzysu państwa nazwanego „rokoszem lwowskim” czy też „wojną kokoszą”. Były to wydarzenia z 1537 roku, gdy szlachta wypowiedziała królowi posłuszeństwo, domagając się nie tylko, by zobowiązał się, że takie akty koronacji już nigdy nie będą miały miejsca w Polsce, ale także, że królowa Bona nie będzie dalej skupować dóbr na Mazowszu i mieszać się do polityki. Król zmęczony sporem na specjalnie zwołanym rok później sejmie zgodził się na szlacheckie żądania.